更始三年（公元25年）四月，經過深思熟慮之後，公孫述在成都即皇帝位，國號大成。公孫述相信，自己一定能夠順天應命、一統天下。

    更始政權很快就在流民軍和劉秀漢軍的雙向夾擊之下，迅速敗亡，整個西方隻有鄧禹的數萬軍隊在經營，隻是他自奪得河東郡之後，屢屢犯下嚴重的錯誤，當地士紳豪強、平民百姓的希望都逐漸淡然。而此時的劉秀，則在北伐之後，迅速南下圍攻洛陽，在洛陽投降之後，又調集兵力攻取東方劉永，自然無暇西顧，關中不少豪傑均引兵歸奔西蜀，蜀勢大振。

    建武五年（公元29年），割據荊州的秦豐等人被劉秀打敗。秦豐屬下大將延岑和田戎見大勢已去，便率領殘軍歸奔公孫述。延岑被封為大司馬，田戎則被封為翼江王。到了建武六年（公元30年），公孫述遣田戎出江關，收攏其舊部，欲取荊州，結果遭到劉秀的無情打擊，隻得狼狽收手。

    直到此時，劉秀基本上已經統一了東方，在積極穩定內部、與民休息的同時，也不斷地招兵買馬、整軍備戰，謀劃西北的隴右與蜀中的公孫述，在進軍西北隴右之時，劉秀亦向公孫寫了一封書信，其間說道：“天下神器，不可力爭，宜留三思。”值得一提的是，劉秀竟然在書信上為公孫述署名為“公孫皇帝”，由此而觀之，劉秀因為公孫述的勢力太過強大，也不得不承認公孫述的帝位。

    時也命也，其實公孫述早就應該揮師東進，趁東方未明之前，搶奪先機。此時此刻，蜀中各位將領正在緊鑼密鼓整軍備戰，他們知道，東方既然已經平定，剩下的西川便成了劉秀的“眼中釘、肉中刺”。必要除之而後快。公孫述手下的騎都尉荊邯便對公孫述道出了一番精彩絕倫的論對，首先從戰略上道出了隗囂之所以失敗的錯誤所在，同時也為公孫述指出了對抗東帝劉秀的策略，即退保則必不可全，進則可有獲勝之機。公孫述聞言，亦甚為讚同荊邯的這番論斷，欲盡發西蜀之兵，討伐東方劉秀。使延岑、田戎分出兩道，與漢中諸將合兵並勢，水路夾攻，如果上天垂簾，必能夠一舉擊敗劉秀，手握社稷神器。

    其弟公孫光及蜀中部分人以為不宜空國千之外，認為此時東方尚有隗囂、劉永、劉秀等人互相攻伐，形式未明之前，大可以坐山觀虎鬥。如果貿然加入，決成敗於一舉，成則已，不成則功業盡廢，此番蜀中尚未準備妥善，如此進兵，自然成功的可能性不大。於是，他們均極力勸說公孫述罷兵，公孫述聰明一世、糊塗一時，竟然對於其弟的說辭大為讚同，所謂“知己知彼百戰百勝”，他隻是認識到自己的不足，卻沒有意識到，蜀中多年偏居一隅，自然和東方諸侯不一樣，能夠免於戰爭攻伐，故而能夠全力練兵、儲備實力。而劉秀等人多年征戰，在諸侯混亂之時，無論是政治還是軍事，都顯得比較淩亂。因而相比之下，此時若公孫述出兵，勝算更大。延岑、田戎就看到了這一點，所以數次請求出兵，但公孫述終究疑慮而沒有聽從。公孫述的優柔寡斷，使得其失去了最後與東方的劉秀爭奪天下的資本，待劉秀徹底平定了東方，實力大增，再也沒有了後顧之憂，可以全力以赴、大軍西指，等待偏安於蜀中的公孫述的結局就可想而知了。

    建武七年（公元31年），隴右的隗囂眼見漢軍大軍壓境，知曉眼下劉秀是三大勢力中最為強大的一股，迫於漢軍壓境，遂向公孫述稱臣，以求聯兵於蜀，共同對抗東方的劉秀。

    到了建武八年（公元32年），劉秀開始大舉進攻隴右，隗囂向公孫述求援，公孫述便遣將援助，並連同隗囂在西城擊敗了來犯的漢軍，迫其退回了長安一線。可惜不久，竇融率領河西五郡人馬，悉數投效劉秀，使得隴右的形勢愈加危機，加上隗囂不久病死，其子無能，使得隴右更加雪上加霜。劉秀借機再次對隴右用兵，隴右之軍自然全線崩潰，公孫述的援軍也損失甚重，蜀中震動。隴右的覆滅，頓使益州失去了北部屏障，劉秀得以從隴右地區虎視蜀中，迫使蜀中調整戰略部署，與劉秀交兵。

    建武九年（公元33年），公孫述為了奪取出入蜀中的通道，開始從南北兩路，向劉秀進軍，多年戰爭，使得劉秀雖然實力大增，卻隨著戰線的拉長、國土麵積的擴大，力量來不及整合並比較分散，此消彼長之下，公孫述所在的蜀中極為穩固，南邊蠻夷和西邊羌族都比較擁護公孫述，更加上天府之國的益州自古就十分富庶，此消彼長之下，劉秀能否抵擋公孫述的進攻，還未可知。

    此時，公孫述眼見劉秀已經吞並了隴右，兵鋒直指蜀中，遂令大司徒任滿、翼江王田戎、南郡太守程泛等將領率數萬兵馬，一路從北進擊隴右，一路沿江乘竹排下江關（今四川奉節東），北麓兵馬早在輔助隗囂之時，就嚐到了劉秀的厲害，因此此番也不過是佯攻。

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    公孫述的重點是在南路。早在數年之前，公孫述便有進取中原的心思，他認為，荊州乃天下之腹，自己坐擁蜀中，隻要奪取了荊州，進可以奪取江東和中原地區，退亦可以保蜀中割據之地。果然，這些年，公孫述勤練水兵的功夫沒有白費，在水陸兩軍的聯合夾擊下，蜀中軍隊很快就擊破了劉秀的威虜將軍馮俊等部，攻克了巫縣及夷陵、夷道（今湖北宜都）等地，公孫述的軍隊因此得以占據荊門、虎牙（此處之虎牙、荊門皆為山峰之名，虎牙山在北，荊門山在南，江水從中而過。其具體地址在今湖北宜昌東南），並橫江架起了浮橋和塔樓，立攢柱堵住水道，安營紮寨以阻擋漢軍的進攻。

    此一役，公孫述大軍初次嶄露頭角，讓劉秀大軍嚐到了苦頭。雖然他們進軍荊州的計劃卻沒有實現，但是卻依靠荊門建立了堅固而險阻的荊門山防線，成為了西蜀南部的屏障，為以後奪取荊州等地提供了平台。此次蜀中軍隊之所以沒有能夠迅速的奪取荊州，就是因為當他們攻克荊門之後，劉秀大將岑彭率軍前來，意圖奪回荊門，公孫述的蜀中軍隊由於實力有限，隻能自保，總算在敵軍的多次進攻之下，守住了荊門。