在過去的十年，癌症免疫療法極大地改變了癌症的治療格局。這一重大的治療進展在很大程度上是通過開創性的臨床前和臨床研究實現的，這些研究側重於使用阻斷免疫調節檢查點的抗體進行免疫調節。免疫檢查點，如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4、程序性細胞死亡蛋白1和程序性細胞死亡1配體1對T細胞介導的免疫反應起負調節作用，這些免疫反應在允許癌細胞逃避免疫破壞方麵起著關鍵作用。免疫檢查點抑製劑是針對PD-1/PD-L1軸或-4的單克隆抗體。ICIs減弱抑製性T細胞激活信號，從而允許腫瘤反應性T細胞克服調節機製，以產生有效的抗腫瘤反應。

    抑製PD-1/PD-L1軸的藥物的一個標誌是誘導深度和持久的抗腫瘤反應，這可以轉化為各種腫瘤組織學患者的生存獲益。與之前的治療標準相比，抗PD-1治療顯著提高了晚期黑色素瘤、肺癌和腎癌患者的5年生存率。然而，長期反應僅限於少數患者，估計87%的PD-1/PD-L1適應症患者的癌症將無反應。大多數對PD-1/PD-L1抑製產生耐藥性的患者要對治療沒有反應，要在一段時間的反應後複發。此外，一些腫瘤類型，例如胰腺癌、微衛星穩定結直腸癌、膽道癌和前列腺癌，似乎對PD-1/PD-L1軸阻滯具有固有的抗性。導致原發性或獲得性耐藥的一個主要原因是腫瘤能夠利用替代免疫抑製機製，從而繞過檢查點封鎖。總的來說，腫瘤微環境、腫瘤免疫原性、抗原呈遞以及腫瘤信號轉導通路都在對免疫檢查點阻斷的反應和抵抗中發揮重要作用。

    TME內的異常與被抑製的抗癌免疫密切相關，這對免疫療法的有效性產生了深遠的影響。因此，聯合治療，例如免疫細胞類型的TME的特定免疫組分，治療重編程可以克服關卡封鎖TME誘導的阻力，從而增強或重振抗癌免疫力。ICI與化療、靶向藥物和-4抗體等治療方式相結合已經成功開發，並且正在進行進一步研究以評估其他組合方法，包括放射和免疫調節劑。

    在TME中，血管內皮生長因子驅動的血管生成是腫瘤相關免疫抑製的關鍵驅動因素。VEGF介導的免疫抑製已在各種臨床前和臨床研究中得到廣泛研究，這些研究共同強調了癌症患者聯合免疫檢查點阻斷和VEGF抑製的基礎機製。

    在這篇綜合綜述中，我們重點關注支持VEGF介導的免疫抑製的機製，以及如何通過聯合VEGF和PD-1阻斷劑在癌症患者中消除這些機製以增強抗腫瘤免疫力。鑒於PD-1抑製劑和抗血管生成藥物的組合目前已獲批或即將獲批用於治療各種惡性腫瘤，這些機製概念和臨床方法非常相關且及時。我們還強調了與VEGF和PD-1通路雙重靶向相關的機遇和挑戰。

    血管生成和免疫逃逸是相互依賴的過程，通常同時發生，被認為是癌症的標誌;

    VEGF配體包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PlGF，它們與各種VEGFR的組合相互作用。通過VEGF-R1/R2的典型VEGF信號傳導調節幾種激的活性，並最終在血管生成和血管生成過程中指導細胞增殖、遷移、存活和血管通透性。

    多種抑製劑阻斷VEGFA誘導的信號傳導。貝伐單抗和雷珠單抗結合VEGFA。可溶性嵌合受體阿柏西普結合VEGFA、PlGF和FR2特異性單克隆抗體ramucirumab可阻止VEGFR2依賴性信號傳導。許多小分子TKI可阻斷VEGFR信號傳導。

    活化的T細胞表達PD-1，PD-1與其特定的配體結合以抑製活化。通過使用抗PD-1或抗PD-L1抗體阻斷PD-1軸可防止這種抑製性相互作用，並通過增強T細胞的活化和增殖，增強其效應功能，從而釋放抗腫瘤T淋巴細胞的活性。

    Chen和Mellman將癌症免疫表征為一個七步、自我傳播、循環、多步驟的過程，稱為癌症免疫循環。為了產生有效的抗腫瘤免疫，需要一係列T細胞介導的能夠殺死腫瘤細胞的逐步事件。CIC的七個步驟可以分為3個不同的階段：1.免疫效應細胞的募集和激活；細胞運輸和浸潤到腫瘤中；3.識別和殺死癌細胞。在CIC的步驟1到3中，從腫瘤細胞釋放的腫瘤抗原被樹突狀細胞吸收和處理，然後呈遞給T細胞，導致T細胞的啟動和激活。在第4步中，激活的效應T細胞進入循環，被運送到腫瘤，然後滲入腫瘤床，在那它們附著並破壞癌細胞。惡性細胞的殺死導致腫瘤衍生抗原的額外釋放和CIC的重新啟動。腫瘤能夠通過阻礙CIC中的一個或多個步驟來逃避免疫監視，從而使腫瘤免受免疫破壞。

    在惡性環境中，增殖的腫瘤傾向於通過將促血管生成和抗血管生成介質的平衡轉向促血管生成結果來激活血管生成。在所有已知的調節血管生成的分子中，VEGF及其受體受到了最多的關注，因為VEGF在調節生理和病理性血管生成中的關鍵作用。nnVEGF與VEGFR2的結合是血液內皮細胞中觸發血管生成的主要信號事件。VEGF與VEGFR結合會啟動各種細胞內信號通路，這些信號通路可調節血管通透性和內皮細胞存活、遷移和增殖等過程。VEGFR1所起的作用尚不清楚。VEGFR1結合VEGF-A的親和力比VEGFR2高，但激活性較弱；據推測，VEGFR1可能起到將VEGF-A與VEGFR2隔離的作用。

    抗血管生成藥物可根據三種作用機製進行分類：結合和耗盡VEGF配體的單克隆抗體、結合VEGFR的單克隆抗體和阻斷VEGFR細胞內結構域的酪氨酸激抑製劑。除了血管調節外，新出現和不斷發展的數據表明VEGF是TME內免疫抑製的重要介質。VEGF能夠驅動一係列免疫抑製機製，影響產生有效抗癌免疫反應的能力。

    一項來自隨機Ib期隊列的基因組相關研究在不可切除的中評估了atezolizumab單獨或與貝伐單抗聯合使用。該研究評估了根據基因特征定義的免疫生物標誌物亞群。與單獨使用atezolizumab相比，聯合治療的無進展生存益處在以下生物標誌物高表達的患者中尤為顯著：VEGFR2基因、髓係、Treg和髓係細胞上表達的觸發受體-1